다들 니코틴하면 니코틴이 뇌 속에서 어떤 복잡한 전쟁이 벌어지는지는 알지도 못하면서 그냥 담배, 각성제 이딴 수준에서 떠들고 끝낸다.
이 포스팅에서는 그 뇌세포 대가리에 박힌 수용체, “니코틴성 콜린 수용체(nAChR)” 라는 놈을 완전히 해부해볼 거다.
이건 무슨 대학 강의가 아니다.
니코틴이라는 총알이 어떤 타겟을, 어떻게 뚫고 들어가서 뇌 전체를 지배하는지에 대한 전술 브리핑이다.
콜린 시스템 시리즈의 핵심이다.
뇌 속 수용체 전쟁, 그 병사들의 정체부터 까발려주겠다.
니코틴성 콜린 수용체라는 이 전투 부대는 딱 5명의 병사로 구성된 5량체 구조다.
일종의 5인 1조 특수부대란 이야기다.
이 병사들을 찍어내는 유전자 설계도는 크게 알파(α), 베타(β), 델타(δ), 감마(γ), 엡실론(ε) 다섯 종류가 있다.
근데 델타, 감마, 엡실론 이놈들은 근육에나 처박혀 있지, 우리가 다룰 뇌 신경계에는 나타나지도 않는다.
그러니 그놈들은 쓰레기통에 처박고, 우리는 오직 알파와 베타, 이 두 핵심 병종에만 집중한다.
뇌라는 전장에는 알파 설계도(CHRNA) 8종(α2-α9)과 베타 설계도(CHRNB) 3종(β2-β4), 총 11개의 설계도가 존재한다.
뇌는 이 11개의 설계도를 가지고 무작위로 조합해서 5인조 전투 부대를 수없이 만들어낸다.
어떤 부대는 알파7이라는 똑같은 놈 다섯으로만 구성된 최정예 단일팀(동종 중합체)이 되고, 어떤 부대는 알파와 베타를 섞어놓은 혼성 부대(이종 중합체)가 된다.
예를 들어 포유류 뇌에서 가장 흔한 부대는 알파3 두 놈과 베타4 세 놈이 합쳐진 α3β4 부대, 그리고 알파7 다섯으로 뭉친 α7 부대다.
여기서 진짜 지휘관, 니코틴이 등장한다.
이놈은 모든 부대를 똑같이 대하지 않는다.
유독 편애하고, 직접적으로 명령을 내리는 최애 부대가 있다.
그게 바로 알파4 베타2 (α4β2) 부대다.
니코틴은 이놈한테 거의 미친 수준의 친화도를 보인다.
다른 부대들은 그냥 스쳐 지나가는 수준이라면, 이 알파4 베타2 부대는 니코틴이라는 지휘관의 명령에 가장 민감하고 강력하게 반응하는 직속 부대인 셈이다.
이게 왜 중요하냐고?
알츠하이머 환자들 뇌를 까보면 그 이유가 나온다.
알츠하이머라는 패전 상황에서, 다른 부대들도 물론 작살나지만, 유독 니코틴의 직속 부대인 이 알파4 베타2 부대가 거의 전멸에 가까운 타격을 입은 게 보인다.
전체 니코틴 수용체 손실의 30-50%가 알파4 소단위의 파괴에서 비롯된다.
니코틴이 가장 강력하게 작용할 수 있는 핵심 타겟이 통째로 증발해버리는 거다.
인지 기능이 박살 나는 이유 중 하나가 바로 이거다.
그런데 더 기가 막힌 현상이 벌어진다.
보통 적군(작용제)이 계속 쳐들어오면 성문(수용체)을 닫아버리는 게 정상이다.
그런데 이 니코틴이라는 놈 앞에서는 뇌가 정반대의 미친 짓을 벌인다.
“이 새퀴가 자꾸 문을 두드리네?
그래, 아예 문짝을 더 만들어주께” 이 ㅈ랄을 하는 거다.
이걸 역설적 상향 조절이라고 부른다.
작용제에 계속 노출되는데 수용체 숫자가 오히려 늘어나는, 말 그대로 역설적인 상황이다.
하지만 이 병력 증강이 뇌 전체에서 무지성으로 일어나는 건 절대 아니다.
철저하게 전략적이다.
연수, 피질의 일부, 해마 같은 후방 지원 부대와 근육에 있는 놈들은 증원 요청을 씹어버린다.
“우린 니들 전쟁에 신경 안 쓴다” 이거다.
상향 조절 따위는 없다.
반면, 니코틴의 주력 타겟인 α4β2 부대와, 또 다른 정예 부대인 α7은 미친 듯이 그 숫자를 늘려나간다.
α3 부대도 마찬가지다.
하지만 어중이떠중이들은 지원에서 배제된다.
예를 들어, 부대에 베타3 유전자가 하나라도 끼어있으면 상향 조절은 억제된다.
알파6 부대도 마찬가지다.
이건 선택과 집중이다.
뇌는 니코틴의 공격에 대응하기 위해 가장 효율적인 부대만 골라서 양적으로 팽창시키는 거다.
결론은 이거다.
니코틴은 뇌 전체를 무차별 폭격하는 무식한 폭탄이 아니다.
뇌 속에 존재하는 수많은 수용체 부대 중에서도 α4β2와 α7 같은 특정 정예 부대를 정확히 타겟하고, 그놈들을 과도하게 활성화시키며, 심지어 그 부대 숫자까지 강제로 늘려버리는 정밀 유도 미사일 같은 놈이다.
이 메커니즘을 이해하지 못하면 니코틴이 왜 그토록 강력한 중독성을 가지는지, 왜 인지 기능과 각성에 그토록 드라마틱한 영향을 미치는지 영원히 겉핥기밖에 못 하는 거다.
이건 단순한 화학 작용이 아니라, 뇌의 통제권을 두고 벌어지는 치밀한 생리학적 전쟁이다.
그리고 이 전쟁의 승패는 수용체 수준에서 결정된다.
다음 포스팅에서는 이 수용체들을 후드려 패는 다른 작용제 놈들에 대해 다룰 거다.
전장은 니코틴 하나만으로 돌아가지 않는다.
진짜 전쟁은 이제부터다.
핵심 참고 자료
1. 니코틴 수용체의 역설적 상향 조절 (총괄)
Nicotinic acetylcholine receptors: upregulation, age‐related effects and associations with drug use (2016)
이 논문 하나로 말한 것들 대부분이 증명된다.
니코틴이 어떻게 특정 수용체(특히 α4β2)만 골라서 숫자를 늘리는지(상향 조절), 그게 뇌 부위마다 어떻게 다르게 나타나는지, 그리고 왜 어떤 수용체(β3 포함)는 증원되지 않는지, 그 복잡한 메커니즘을 총정리한 자료, 그냥 교과서라고 보면 된다.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4715265/
2. 알츠하이머와 α4β2 수용체의 전멸
Epibatidine and ABT 418 reveal selective losses of α4β2 nicotinic receptors in Alzheimer brains (1995)
이게 바로 알츠하이머 환자의 뇌에서 니코틴의 직속 부대인 “α4β2″가 선택적으로 전멸한다는 사실을 까발린 연구다.
다른 수용체보다 왜 유독 이놈이 박살 나는지, 그래서 인지 기능이 어떻게 무너지는지를 보여주는 결정적인 증거다.
그냥 뇌피셜이 아니란 걸 이 논문이 말해준다.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8770510/
3. 역설의 시작
The paradox of nicotinic acetylcholine receptor upregulation by nicotine (1990)
이 바닥의 고전이다.
왜 작용제인 니코틴에 노출됐는데 수용체가 줄어들긴커녕 오히려 늘어나는 미친 짓이 벌어지는지, 그 역설이라는 개념을 처음으로 공론화한 논문 중 하나다.
모든 이야기의 시작점이라고 할 수 있다.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2165180/
